《自然》：压力大真的会白了头！哈佛科学家发现，压力会激活交感神经，产生激素加速黑素干细胞耗竭，让新生毛发无黑色素可用丨科学大发现

相信大家和奇点糕一样都听说过“一夜白头”的故事，比如说遭遇了一些重大打击，或是突然遇到了很难解决的困难，“仿佛一夜之间就苍老了几十岁一样”。

这当然是种夸张修辞，不过，在现实生活中，因为这些压力导致年纪轻轻就有白发倒是不夸张的。虽然大家都是这么传的，可到底压力是不是真的会导致白发呢？

哈佛大学研究人员最近发表在《自然》杂志上的研究告诉我们，是真的。而且，他们还通过小鼠实验揭示了其中的机制，原来，压力会激活交感神经系统，产生去甲肾上腺素，让黑素干细胞过度增殖和过早耗竭，导致了之后生长出的毛发缺少黑色素[1]。

黑素干细胞（红）和交感神经（绿）

这里要简单地插一个小科普，我们的毛囊中有两种类型的干细胞：毛囊干细胞和黑素干细胞[2]。在大多数时候，这些干细胞处于休眠状态，只有早期生长期的时候才会激活，长出新的黑色头发[3,4]。

在这个过程中，黑素干细胞会分化为黑素生成细胞，给新长出的头发“染色”。了解了这个知识点，大家应该就能理解奇点糕刚刚介绍的机制了。

其实在这个研究课题刚开始的时候，研究人员并没有摸到正确的门路。他们先是假设，压力会诱使免疫系统攻击黑素干细胞，但实验结果否定了这个假设。

后来，他们又猜测，可能是压力应激下大量分泌的激素——皮质醇在起作用。但是，切除了肾上腺，无法产生皮质醇的小鼠，在压力下，依然会出现白色毛发。

花白的小鼠

两个最可疑的原因都被否定了，研究人员只好逐一地去排除每个因素，寻找正确答案。

首先，他们选择了三种方法来模拟小鼠的生理或心理压力，在三组小鼠的血液中，研究人员都检测到了高水平的皮质酮（相当于人类的皮质醇）和去甲肾上腺素，这说明三组小鼠都产生了经典的压力响应。

在三组中，用辣椒素类似物——树脂毒素（通过痛觉诱导压力产生）诱导的压力组小鼠是出现白色毛发最迅速最明显的，在注射后的下一个毛发生长周期中就长出了不少白色毛发，另外两组则用了3-5个周期才达到这种效果。这也说明，无论是什么形式的压力，都会导致白色毛发的产生。

注射盐水（saline）和树脂毒素（RTX）小鼠毛发的对比（真·辣到褪色）

新生毛发是白色的直接原因一般都离不开黑色素合成缺陷、分化的黑素生成细胞的不足和黑素干细胞干性没有维持这三个原因。因此，接下来，研究人员对黑素细胞谱系进行了研究。在毛发的早期生长阶段，他们给小鼠注射了树脂毒素，这个阶段中，黑素干细胞和黑素生成细胞同时存在。

注射树脂毒素后，研究人员发现，黑素干细胞的数量明显减少，许多毛囊中的黑素干细胞在5天内完全消失，但已经分化的黑素生成细胞则没有影响，还能继续产生黑色素。等到下一轮毛发生长阶段到来时，黑素干细胞的“储备”缺少了很多，白色毛发也就大量出现了。

看来压力是通过“消灭”黑素干细胞来导致白发产生的，那么下一步就是要搞清楚，压力是如何消灭黑素干细胞的。

在压力应激下，无论人还是小鼠，都会有压力激素（皮质醇/皮质酮）和去甲肾上腺素的升高，在前面的实验中，研究人员已经排除了皮质醇，那去甲肾上腺素会不会是真正原因呢？

他们去掉了黑素干细胞的去甲肾上腺素受体，再给小鼠注射树脂毒素时，小鼠就不会产生白色毛发了。这说明，去甲肾上腺素症是压力之下，消灭黑素干细胞的“真凶”。

去甲肾上腺素一共有两个来源，一个是肾上腺，一个是交感神经系统。实验结果已经表明了，切除肾上腺，是无法阻止小鼠在压力下的毛发变白的。那就只剩交感神经系统了，交感神经系统在压力产生时也能够被激活，主要支配战斗或逃跑的应激反应。

研究人员发现，正是压力激活了交感神经系统，产生了大量的去甲肾上腺素，促使黑素干细胞进入了快速的异常增殖状态。在注射了树脂毒素后的第三天，很多黑素干细胞就完成了增殖-分化-迁移到新生毛发中染色的过程，之后再长出的毛发就没有黑素干细胞储备了。

即使没有压力源，只是激活交感神经系统，他们同样观察到了小鼠白色毛发的产生。

另一种染色方法下的黑素干细胞（黄）和交感神经（紫）

不过，有一个好消息是，研究人员对比了注射树脂毒素和安慰剂的小鼠的基因表达谱，发现压力诱导下，表达变化最大的是编码细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的基因。当他们用CDK抑制剂治疗处于压力中的小鼠时，小鼠不负研究人员的期望，果然没有产生白色毛发。

研究人员表示，我们都知道，周围神经元可以调节器官功能、血管和免疫力，但是很少会关注它们如何调节干细胞。通过这项研究，我们了解了神经元可以控制干细胞及其功能，将压力与白发联系起来[5]。

同时他们还指出，研究并没有解决交感神经系统与黑素干细胞之间产生相互作用的原因，这一点需要之后更多的研究。当然，还需要将小鼠中的发现在人类中复制，以及他们在实验中的方法是否可以阻止压力对黑素干细胞的影响，避免压力过大导致的白发的产生。

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参考资料：

[1] Zhang B, Ma S, Rachmin I, et al. Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells[J]. Nature, 2020: 1-6.

[2] Hsu Y C, Li L, Fuchs E. Emerging interactions between skin stem cells and their niches[J]. Nature medicine, 2014, 20(8): 847.

[3] Chang C, Pasolli H A, Giannopoulou E G, et al. NFIB is a governor of epithelial-melanocyte stem cell behaviour in a shared niche[J]. Nature, 2013, 495(7439): 98-102.

[4] Rabbani P S, Takeo M, Chou W, et al. Coordinated activation of Wnt in epithelial and melanocyte stem cells initiates pigmented hair regeneration.[J]. Cell, 2011, 145(6): 941-955.

[5] https://www.genengnews.com/news/going-gray-too-soon-scientists-say-it-really-may-be-due-to-stress/

本文作者 | 应雨妍