「研究」新冠肺炎致死元凶：「细胞因子风暴」或由ACE2介导

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作者：Walter

导读：新冠肺炎已然强势侵袭全球，不论是泱泱大国还是弹丸之地均无法全身而退。尽管多数新冠肺炎患者为轻症，但不容忽视的是，重症患者死亡率竟高达10%以上。新冠病毒致死的主要原因之一，就是人体免疫系统过度激活导致的细胞因子风暴。

近日，重庆大学的钟莉教授团队在预印本网站Preprint.org上发表重要结果，认为ACE2在新冠肺炎病程中发挥的作用并不单纯：除了作为病毒结合的受体，ACE2还参与调节免疫过程。研究者发现ACE2表达上升的肺腺癌组织中，存在miR-125b-5p-ACE2-IL6表达轴，提示新冠病毒感染导致的ACE2水平下调，可能进一步引起细胞因子风暴和肺炎加重。

血管紧张素转化酶2（ACE2）是一把双刃剑：在病毒感染过程中，它是新冠病毒的膜上结合受体，与病毒和宿主细胞的融合、入侵过程有关；在流感病毒、SARS引起炎症和急性肺损伤的情况下，ACE2促进血管紧张素II转化为血管紧张素1-7，抑制血管紧张素II介导的NF-κB信号，从而避免大量炎症信号引发的细胞因子风暴，减缓病程。

前期研究发现，一旦被SARS-CoV结合，宿主细胞表面的ACE2表达量、mRNA水平和酶活性均会发生显著下降。尽管这是减少病毒入侵关卡的重要措施，但也给炎症的加剧提供可乘之机。因此，研究者们选取了一种ACE2表达上调的肺腺癌模型，来探究ACE2介导并调节免疫反应的上下游分子机制，并验证新冠病毒引起细胞因子风暴的可能性。

首先，研究者们从TCGA数据库中获取了830份样品的测序结果，其中347份来自正常组织，483份来自肺腺癌组织。比较发现，肺腺癌组织中ACE2蛋白表达水平显著上调，说明受SARS-CoV-2感染的可能性增加。

肺腺癌组织ACE2表达上调

进一步，研究者们探究ACE2表达量改变的分子机制，对ACE2相关的基因表达进行生物信息学分析。经过筛选和比较，研究者检测到7个差异表达的相关基因（DECGs）参与多种抗病毒过程；以及5个差异表达的相关miRNA（DECMs）与ACE2表达水平的调节有关。

其中，AZU1、FCN3、HYAL1、IRAK3和miR-125b-5p水平与ACE2表达正相关，而CXCL9、MMP12、IL6、miR-9-5、miR-130b-5、pmiR-381-3p和miR-421水平与ACE2表达呈负相关。

肺腺癌组织中差异表达的基因和miRNA

研究者分析以上分子涉及的细胞通路发现，DECGs中的CXCL9和IL6以及DECMs均在toll样受体信号通路中富集，与非特异性免疫有关。进一步排除，研究者明确了miR-125b-5p- ACE2- IL6的上下游通路；即，miR-125p促进ACE2蛋白表达，进一步抑制IL6的表达。

ACE2表达相关的上下游分子

巧合的是，IL6正是引起细胞因子风暴的主要因素。感染SARS-CoV-2后，激活的病原性T细胞就会产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL6。GM-CSF可以激活CD14 + CD16 +炎性单核细胞，进一步产生更多的细胞因子，包括IL6。IL6在这个正反馈循环中扮演不可或缺的一份子，最终促成免疫系统的失控。

此时，肺中大量的免疫细胞和组织液会阻塞肺泡和毛细血管之间的气体交换，从而导致急性呼吸窘迫综合征。一旦形成细胞因子风暴，免疫系统在清除病毒的同时，会杀死肺中的许多正常细胞，从而严重破坏肺的通气功能，进而导致患者死亡。

本研究发现肺腺癌患者ACE2表达上调，新冠肺炎易感性上升；但ACE2在新冠肺炎病程不同阶段的角色不同，尽管其介导病毒的入侵，但维持ACE2的正常表达对避免细胞因子风暴有重要作用。本研究预测了ACE2表达的上游调节剂miR-125b-5p，这个想法对缓和临床新冠肺炎重症患者的病程有借鉴意义。

参考文献：

Long Chen, et al. Lung Adenocarcinoma Patients Own Higher Risk of SARS-CoV-2 Infection. Preprints. 26 Feb, 2020.

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