《细胞》：七分饱抗衰老的奥秘都在这了！中科院团队利用单细胞测序，揭示热量限制在分子层面上的影响，免疫、代谢是关键 | 科学大发现

老话讲吃饭要吃七分饱，不过眼下实行起来应该挺困难的，从睁眼到闭眼，奇点糕觉得自己应该一直处于七分饱到十二分饱之间吧（反正没饿过。

当然了这样是不对滴，且不说复工之后物理上要膨胀多少，吃太多也让人离长命百岁更远了呀。

既往的研究已经告诉我们，热量限制（CR）是最有效的干预衰老的措施之一，减肥瘦身、护肤美颜、改善肝肾功能、降低心血管疾病风险样样拿手[1]，不过它具体是怎么抗衰的呢？

今日顶级期刊《细胞》杂志发表了一篇论文，来自中科院和美国Salk研究所的科研团队利用单细胞测序技术破译了少吃的抗衰奥秘[2]。研究者们分析了CR大鼠的9类组织样本，并与正常衰老大鼠和年轻大鼠做了对比，发现了大量被CR影响的基因表达和调控过程，约四分之一因衰老而改变的基因表达被CR逆转！

下面就来详细看看，超过二十万个细胞的海量数据，能够告诉我们一些什么秘密吧~

你们不觉得这个CR大鼠比旁边两个貌美吗

考虑到临床上的真实情况，我们不会从一出生就“吃不饱”，所以研究者们安排大鼠从18个月开始限制饮食，卡路里摄入量为正常的70%，持续9个月直到27月龄，此时的大鼠相当于70岁的老人了，记为O-CR；作为对照的两组大鼠，一组是同样年纪但吃喝随便的大鼠O-AL，另一组则是5个月大的年轻大鼠，相当于16岁的青少年，记为Y-AL。

从外表上看，少吃是真的能减肥延寿。O-CR大鼠对比O-AL大鼠体重降了三分之一，血糖水平没有变化，而且这组大鼠不管是中位寿命还是最长寿命都要比O-AL更长。

寿命显著延长

另外，O-CR大鼠的一些衰老特征也更不明显。比如说，它们肝脏中积累的脂肪更少、各脏器中的衰老细胞更少、棕色脂肪的状态也更年轻。

显然，适量限制热量可以延缓衰老表型、延长大鼠的寿命。

我们知道，衰老其实是一个非常复杂的生理过程，涉及到很多的分子通路，想详细了解的读者可以去《医学趋势50讲》听一听相关的章节。那么在细胞和分子层面上，少吃又是带来了怎样的影响呢？

研究者从大鼠的棕色脂肪（BAT）、白色脂肪（WAT）、肝脏、肾脏、主动脉、皮肤和骨髓（BM）等七个组织分离细胞进行分析，超过16万个细胞可以根据109种细胞簇归类为42种主要的细胞类型，其中20多种细胞是组织特异性的，例如部分组织的干细胞；而部分内皮细胞、成纤维细胞则在多数组织种都存在。

细胞与组织类型

研究者比较了组织中各细胞类型占比的变化，发现很多随年龄改变的细胞增减是可以被CR所逆转的。例如，皮肤中的Krt14+上皮干细胞和BAT中的脂肪干细胞会随衰老减少，但CR却能够令它们增加，这表明少吃可以预防年龄相关的干细胞衰竭。

非常值得注意的是，研究者观察到在骨髓之外的多个组织中，都有随年龄增加中性粒细胞等免疫细胞增加的现象，这也是可以被CR阻止的。结合此前的一些研究和免疫荧光检测结果，研究者认为CR可以阻止免疫细胞从骨髓的迁出和浸润、以及巨噬细胞的极化等等过程，使各组织中的促炎状态转变为抗炎状态。

各组织中细胞类型占比

接下来研究者们分析了具体的差异表达基因（DEGs），其中O-AL和Y-AL的差异被定义为衰老相关的差异表达基因（aging DEGs），O-CR和O-AL之间的差异被定义为少吃相关的差异表达基因（CR DEGs），二者再进行比较，可以被CR影响的衰老DEGs就称为rescue DEGs。

CR的影响可以说基本上是全面“抗衰”的，那些同步随着衰老和CR上调或下调的基因，只占所有衰老DEGs的1.8%，可以说CR对大鼠来说“副作用”是很小的。

将这三类DEGs按照组织类型分类，我们可以从图中看出，主动脉组织、BAT和WAT是受衰老和CR影响最大的组织。

各组织中的DEGs

分析这些DEGs的功能，研究者发现随衰老下调的基因主要是与血管系统发育、细胞对生长因子反应、细胞再生、细胞外基质形成等有关，CR能够阻止这部分基因的下调；而那些随着衰老上调的基因，则主要与炎症反应、先天免疫、细胞死亡的积极调控等过程有关，这种变化则会被CR削弱。

研究者还具体分析了不同组织中表达改变的基因，想必它们当中会出现新的抗衰老靶点。

如果进一步分析特定的细胞类型，研究者也找到了受衰老和CR影响最大的细胞群，结论可以看出，半数“最容易老”的细胞，同时也是最吃CR这一套的细胞。

与上文分析的类似，可被CR上调的基因主要涉及发育、再生、对生长因子的反应、细胞外基质形成、对皮质激素的反应等；被CR下调的基因则主要与炎症、先天免疫、脂多糖反应、白细胞介素反应、活性氧代谢、凋亡信号等有关。

基因功能分析

接下来，研究者模拟了CR对转录调控网络的影响，结果显示CR可以重新编码受衰老影响的转录调控，尤其是参与炎症和脂质代谢的转录因子。

此外，研究者还计算了细胞间受体-配体结合，认为CR可以改善衰老中异常的胞间通讯，尤其是炎症相关的。

最后，研究者分析了大脑和骨骼肌细胞的相关数据，这两个组织也是受衰老和CR影响非常大的组织，但是取单个活细胞相对困难，所以本项研究采用单细胞核RNA测序技术规避了难点，结果同样显示出CR对衰老的拮抗作用。

这是科学家首次在多器官/组织层面上系统分析热量限制与衰老的细胞和分子变化，并突出热量限制能够延缓各组织与衰老相关的促炎细胞积累、并减轻衰老带来的特异性基因表达改变。

不知道你们怎么想，反正奇点糕现在觉得，手边的鸡腿有点不香了……

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参考资料：

[1] Fontana, L., and Partridge, L. (2015). Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell 161, 106–118.

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30152-5#%20

本文作者 | 代丝雨